Linfomi

Le lesioni linfoidi dell’orbita si presentano in maniera insidiosa, con esoftalmo indolore, limitazioni della motilità oculare e in qualche volta diplopia. Le modalità di sviluppo ed i sintomi, in molti casi, non consentono di distinguere tra tumori benigni e maligni. Quando i dati cinici e soprattutto di imaging radiologica suggeriscono una tumore di tipo linfoide è necessario eseguire prontamente una biopsia orbitaria. Il prelievo consentirà di studiare i markers e classificare la lesione. La diagnosi prevede un impegno multidisciplinare che viene articolato tra oculista-istologo-radiologo-ematologo che permette di praticare terapie efficaci secondo linee guida e procedure aggiornate. Le modalità di trattamento comprendono la terapia radiante per l’orbita e la chemioterapia in caso di malattia linfoproliferativa sistemica. La prognosi quoad vitam è eccellente per le lesioni orbitarie linfoidi non maligne. Anche se il linfoma oculare spesso colpisce entrambi gli occhi si possono riscontrare molti casi con interessamento di un solo occhio. Dal momento che quadri orbitari benigni apparentemente isolati possono, a lungo termine, essere seguiti da un linfoma maligno extraorbitario, sono necessari costanti controlli e visite periodiche. 

I tumori che derivano da linfatici presenti nell’orbita rappresentano in ordine di frequenza la terza causa di esoftalmo negli adulti.

Nel passato sia per i clinici che per gli istologi l’inquadramento non permetteva sempre una chiara differenziazione tra forme benigne e maligne, tra sindromi infiammatorie o tipologie oggi inquadrabili nel cosiddetto pseudotumor dell’orbita per cui molte diagnosi erano poco precise e con un basso indice di accuratezza.

L’errore diagnostico e  la modesta affidabilità dei dati prognostici erano dipendenti dalle scarse conoscenze sui tipi istologici, le modalità di crescita e quindi non si potevano fare valutazioni precise sulle percentuali di guarigione che si sono ottenute soprattutto nell’ultimo decennio.

Oggi riusciamo ad identificare e a curare linfomi che hanno un decorso indolente (a scarsa progressione) con elevata percentuale di guarigione a fronte di minimi interventi terapeutici. Soprattutto è stato identificato un sistema di linfatici propri degli annessi oculari con sede nella ghiandola lacrimale, nella congiuntiva e nelle vie lacrimali di deflusso che giustifica in molti casi delle reazioni simil linfomatose a stimoli esogeni o a malattie oculari.

Non da ultimo, la maggior parte degli infiltrati linfoidi degli annessi oculari sono costituiti da piccole cellule, talora di complessa interpretazione istopatologica, connessa con la definizione di malignità di queste neoplasie, spesso inquadrabili solo con avanzate tecniche di studio istologico.

Il primo problema è stato quello di caratterizzare gli infiltrati linfoidi degli annessi oculari e distinguere le proliferazioni benigne dai linfomi.

I linfatici degli annessi oculari sono presenti nell’orbita, nelle palpebre, nella congiuntiva e nelle ghiandole lacrimali. Gli unici linfociti che oggi sappiamo originari dell’orbita sono quelli che si trovano negli acini della ghiandola lacrimale e nella congiuntiva. L’orbita in senso stretto non sembra contenere linfatici. Per definizione, quindi, qualsiasi massa linfoide situata nel suo interno è un fatto anormale. Le uniche eccezioni sono le lesioni linfoidi localizzate nella via lacrimale e nel sistema palpebre-congiuntiva.

Questo tipo di lesioni linfomatose si possono comportare con modalità più biologica , e quindi più benigna, rispetto a quelle localizzate in altre sedi dell’orbita. Queste differenze anatomiche regionali sono importanti quando si valutano i pazienti con tumori linfoidi orbitari, dal momento che la prognosi è significativamente differente in base alla localizzazione del tumore ed al tipo cellulare che lo costituisce.

Da quanto descritto si deduce che una lesione linfomatosa delle palpebre, congiuntiva o vie lacrimali può essere un evento patologico che si può sviluppare ed evolvere in forma molto più benigna di una proliferazione linfomatosa dell’orbita.

CLASSIFICAZIONE 

Le lesioni linfoproliferative dell’orbita di distinguono in:

  • IPERPLASIA LINFOIDE REATTIVA BENIGNA (pseudo linfoma)
  • IPERPLASIA LINFOIDE ATIPICA (lesione borderline)
  • I LINFOMI ORBITARI CLASSICI

I TUMORI LINFOIDI BENIGNI DELL’ORBITA

IPERPLASIA LINFOIDE BENIGNA REATTIVA O PSEUDOTUMOR LINFATICO

Il  50% dei tumori linfoidi  orbitari sono  linfomi maligni, mentre i rimanenti definiti benigni sono :l’iperplasia  linfoide benigne reattiva oppure  tumori non definiti  come benigni o maligni  che sono le cosiddette  “iperplasie linfoidi atipiche.”

Il termine iperplasia” indica semplicemente aumento di dimensioni di un organo o di un tessuto per un aumento del numero di cellule che lo compongono.
Un tessuto linfoide (linfonodo, tonsille, milza ecc.) diviene  “iperplastico” per reazione a stimoli infettivi, tossici, immunologici o semplicemente irritativi: in questo caso si tratta di un aumento di dimensioni e di attività per difendere l’organismo e produrre anticorpi.
Quindi il termine di Iperplasia Linfoide Reattiva indica una comune reazione  linfonodale  aspecifica, senza alcuna gravitá, che si può presentare come conseguenza di stimoli di vario genere da una faringite a una carie, una febbre o in malti casi stimoli di difficile identificazione. Spesso la tumefazione rimane presente anche dopo la scomparsa dello stimolo antigenico che ha determinato la tumefazione.

Il decorso di una iperplasia linfoide reattiva può essere ciclico, cioè la neoformazione linfatica può aumentare di grandezza dopo uno stress, un intervento chirurgico o una malattia quando è richiesto un maggior impegno funzionale del sistema linfatico e quindi recidivare.

L’iperplasia linfoide, molto più frequente nei giovani, è quindi una malattia benigna, reversibile che torna alla normalità quando termina lo stimolo che l’ha determinata.

Naturalmente per fare una diagnosi di iperplasia linfoide oltre che l’esperienza medico è necessario un esame istologico che permetta di identificare le peculiarità delle lesioni. Un quadro di persistente iperplasia linfoide consiglia, comunque, una valutazione medica e accurate indagini laboratoristiche per escludere specifiche patologie infettive o di altra natura.

IPERPLASIA LINFOIDE ATIPICA

L’iperplasia linfoide atipica viene considerata come una lesione linfoide borderline. All’esame istopatologico di routine questi tumori presentano un aspetto intermedio tra il linfoma maligno e l’iperplasia linfoide reattiva. La lesione è generalmente composta da   di linfociti con un livello di maturazione borderline (al limite tra maligno e benigno). Molto spesso queste forme sono inquadrate nell’ambito di malattie denominate pseudotumor che vanno valutate caso per caso per la diversa presentazione, evoluzione e terapia.

I LINFOMI OCULARI CLASSICI

Linfoma dell’orbita è tra i tumori dell’orbita quello più comune negli adulti. Ci sono 2 tipi principali di linfoma:

  • linfoma non-Hodgkin (NHL)
  • linfoma di Hodgkin (HL)

Linfomi dell’orbita sono quasi sempre linfomi non-Hodgkin (il linfoma di Hodgkin colpisce molto raramente l’occhio e l’orbita). Il linfoma orbitario primario è il secondo tipo più comune di tumore primario dell’occhio negli adulti anche se si tratta di un tumore raro. Un linfoma non-Hodgkin o leucemia possono anche diffondersi (metastatizzare) nell’occhio e nell’orbita (linfoma secondario).La maggior parte dei pazienti  che sviluppano un linfoma oculare sono anziani o hanno un sistema immunitario indebolito. Nel 30% -35% dei casi, linfomi delle strutture dell’orbita e degli annessi sono associati con linfoma altre parti del corpo nell’ambito di un linfoma sistemico.

Tra i linfomi non Hodgkin quelli più frequenti nell’orbita sono a cellule B inquadrabili tra i linfomi MALT(mucosa associated lymphoid tissue) in genere poco aggressivi e a crescita lenta (indolenti),rispondono bene alle cure ma hanno tendenza a ripresentarsi. Quindi le moderne strategie di cura sono rivolte a prevenire la ricaduta della malattia e possibilmente ad eradicare il linfoma. I linfomi indolenti hanno una storia naturale di parecchi anni con andamento clinico più benigno e se opportunamente trattati con i moderni programmi di cura possono guarire. Al contrario le altre forme di linfoma cosiddetti “ad alto grado” hanno un comportamento clinico in genere più aggressivo e percentuali di guarigione più modeste.

L’INTERVENTO CHIRURGICO

L’approccio chirurgico dipende innanzitutto dalla localizzazione del tumore a livello della congiuntiva o all’interno dell’orbita. Le lesioni situate anteriormente nell’orbita superiore possono essere sottoposte a biopsia attraverso il setto orbitario utilizzando la piega palpebrale per evitare al massimo cicatrici visibili. Quando sono localizzate inferiormente si cerca di utilizzare la via cosiddetta trans congiuntivale per evitare l’incisione cutanea.  Raramente sono necessari approcci alternativi e più destruenti come la cosiddetta orbitotomia laterale. In questo tipo di patologia lo scopo è quello di ottenere attraverso una biopsia il minimo frammento di tessuto sufficiente ai fini diagnostici e anche nelle forme maligne non è necessaria l’asportazione totale della lesione.

Così facendo l’atto chirurgico è condotto con minima invasività per stabilire la diagnosi e ridurre l’incidenza delle complicanze.

PROBLEMATICHE LEGATE ALLO STUDIO  ISTOLOGICO

Allo stato attuale, nella chirurgia delle lesioni linfoproliferative, non è consigliata la cosiddetta” biopsia per aspirazione” in caso di tumori linfoidi in quanto con questa tecnica  si preleva solo un piccolo  volume di tessuto  insufficiente per lo studio dei markers immunitari necessari per  la distinzione tra forme benigne e maligne. L’istopatologo, quando il quesito diagnostico è di tumore linfoide, ha bisogno di una quantità di tessuto  adeguato e di una opportuna conservazione. Il campione prelevato, infatti, deve essere conservato in formalina per ottenerne delle sezioni permanenti in paraffina mentre per l’esame al microscopio elettronico è necessario la gluteraldeide. In molti casi possono essere richieste indagini immunoistochimiche per cui altri frammenti devono essere inviati in soluzione fisiologica dal momento che per queste tecniche è necessario tessuto fresco non conservato. Nella maggior parte dei casi la diagnosi viene fatta impiegando la microscopia ottica affiancata dalla microscopia elettronica. L’introduzione dei metodi immunoistochimici  ha aumentato le possibilità di diagnosticare con precisione le patologie linfoidi orbitarie migliorando la classificazione dei diversi tipi di tumore

IL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON LINFOMA DELL’ORBITA

La diagnosi istologica di un tumore linfoide dell’orbita, sia benigno che maligno, non è, comunque, sufficiente da sola ad incardinare una gestione della terapia e dei controlli che prevede una gestione multidisciplinare della malattia: oculista-radiologo-ematologo-oncologo. Questa gestione multidisciplinare permetterà di escludere una malattia linfoproliferativa sistemica con analisi e ematochimiche e indagini radiologiche finalizzate. Il trattamento di un linfoma dell’orbita dipende dal tipo di linfoma e se è interessata solo l’orbita o altre parti del corpo. Il trattamento si può effettuare con la radioterapia a basso dosaggio, la chemioterapia o una combinazione delle due terapie. I farmaci chemioterapici possono essere somministrati in una vena (per via endovenosa), o nell’occhio (terapia intraoculare). Se il linfoma è diffuso al cervello o al midollo spinale, i farmaci possono essere somministrati direttamente nel liquido cerebrospinale (chemioterapia intratecale).Un’altra opzione di trattamento sono le terapie biologiche che rappresenta un’altra possibilità terapeutica che viene praticata dall’ematologo a seconda del particolare sottotipo di linfoma.

LA PROGNOSI

La prognosi dipende dalla posizione, fase e tipo di linfoma oculare.  Linfomi intraoculari(rarissimi) sono spesso tumori molto aggressivi. Linfomi delle strutture dell’orbita e degli annessi sono spesso a basso grado malignità. Per caratterizzare la evoluzione di una lesione linfoproliferativa dell’orbita i controlli sono fondamentali in quanto la sola valutazione istologica non sempre è sufficiente a prevedere l’evoluzione della malattia sistemica. La mortalità a 5 anni è del 3% della iperplasia linfoide reattiva, del 10% per l’iperplasia linfoide atipica e del 50% per il linfoma maligno. Il fatto che una lesione considerata benigna in base alle tecniche descritte possa con il tempo essere accompagnata da una patologia sistemica rappresenta ancora oggi un elemento si studio. Patologie linfoidi non maligne possono associarsi a lesioni orbitarie  pre linfomatose che con il tempo diventano completamente maligne. Le cosiddette lesioni benigne potrebbero essere biologicamente instabili, forse a causa di un’anomala funzione di regolazione delle cellule T.

STADIAZIONE

I linfomi oculari non hanno un proprio sistema di stadiazione per cui allo stato ci sono molte casistiche di riferimento

I CONTROLLI

Il follow-up dopo il trattamento del linfoma oculare è individuale ed è variabile da paziente a paziente. Il linfoma oculare tende a recidivare, soprattutto entro i primi 2 anni dopo il trattamento. I pazienti con linfoma oculare in questo periodo devono essere controllati più frequentemente.